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美国突破性疗法“猎杀”致命血癌,有何破敌良策?

时间:2020-03-09     【转载】   来自:药明康德   阅读

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GlycoMimetics公司联合创始人兼首席执行官Rachel King博士


    “我女儿聪明又伶俐,但几个月前被诊断出得了急性髓系白血病,先后接受了化疗和骨髓移植。没想到现在她的病又复发了,医生说剩下的时间不多了,再治下去也还是会复发,我该怎么办?”这是一位绝望的母亲发出的求助,它传递出的信息,是急性髓系白血病(AML)令人堪忧的治疗现状。


    AML是一种进展迅速的血液和骨髓癌症。患者癌变白细胞迅速增长,使其不能行使正常功能,还影响正常血细胞的生成。AML患者的5年生存率是所有白血病类型中最低的。从目前的治疗来看,适合接受骨髓移植的患者的比例很低,而且大多数患者对化疗无响应并进展成复发/难治性AML。复发/难治性AML因其自身特性难以达到完全缓解,并发症多,生存期短,治疗极为困难。


    如今,总部位于美国马萨诸塞州的生物技术公司GlycoMimetics正在开展一项关键性3期临床试验,其候选药物uproleselan(GMI-1271)有望为复发/难治性AML患者带来期盼已久的解决方案。近日,GlycoMimetics公司联合创始人兼首席执行官Rachel King博士接受了药明康德内容团队的专访,她为我们讲述了uproleselan破敌之策。


    Uproleselan的双重潜力


    AML很容易复发,究其原因,这与骨髓微血管表面表达的一种粘附分子——E-选择素(E-selectin)存在着非常密切的关系。由于AML细胞表面有E-选择素配体,因此可以与E -选择素结合,附着在骨髓内的微血管系统中,使之免受化疗的影响。这样一来,患者在接受化疗时,化疗药物消灭的其实是那些处在血液循环中的AML细胞,潜伏于骨髓“安全区”的AML细胞则逃过一劫,而这些“漏网之鱼”正是AML易复发的罪魁祸首。


    Uproleselan的作用机制非常巧妙,作为一种小分子E-选择素拮抗剂,它并没有细胞毒性,因而无法直接杀死AML细胞,但却能阻断E-选择素与AML细胞的结合,促使AML细胞脱离保护性的骨髓微环境,直接暴露于化疗药物的杀伤作用下。在临床试验中,uproleselan与化疗方案联合使用,其中包括MEC(米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷)或FAI(氟达拉滨、阿糖胞苷和伊达比星)。2017年12月,GlycoMimetics在美国血液学会(ASH)年会上公布了uproleselan联合化疗治疗复发/难治性AML患者及新确诊老年AML患者的1/2期临床试验的数据,结果显示,与历史对照组相比,这些患者的缓解率、总生存期等均有所改善。


Uproleselan的作用机制.jpg

Uproleselan的作用机制(图片来源:GlycoMimetics公司官网)


    除了间接消灭癌细胞, uproleselan还有一项特殊本领。众所周知,化疗常常给癌症患者带来炎症反应等副作用,尤其是粘膜炎让很多患者吃足了苦头。Rachel King博士说:“在一项2期临床试验中,我们发现,有20%-25%的患者在接受MEC化疗后出现了严重的粘膜炎,连水都喝不了。”因为粘膜炎,很多癌症患者不得不通过静脉注射来补充营养和体液,这不仅给他们造成了巨大的身体负担,而且有可能带来并发症,甚至危及生命。Uproleslan有望扭转这种不利局面,早期临床前动物实验和临床试验已经显示,这款候选药物能够减少与化疗相关的粘膜炎。


    能够增强化疗抗癌能力,又能降低其毒副作用,这样的双重潜力促使美国FDA于2017年5月授予uproleselan突破性疗法认定,其适应症为复发/难治性AML成年患者。而在此之前,它已被FDA授予了孤儿药资格和快速通道资格。


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GlycoMimetics公司研发管线(图片来源:GlycoMimetics公司官网)


    他山之石,可以攻玉


    Rachel King博士指出, “突破性疗法认定”的获得给GlycoMimetics带来了双重利好:一方面,公司能够与FDA建立起更紧密的联系;另一方面,有利于筹措资金进行后续开发。在谈到GlycoMimetics的新药开发有什么值得借鉴之处时, Rachel King博士分享了两条重要经验:其一,如果有可能,尽早申请突破性疗法认定;其二,除去传统研究终点,观察其他终点也非常有意义,一个很好的例子便是GlycoMimetics围绕粘膜炎所开展的工作。她同时指出,从药物发现到药物获批,想要为患者带来更多的好药,还需要做好以下几方面的工作:


    与FDA加强沟通——认清研发方向,防范监管风险;


    更好地利用生物标志物——能够帮助判断药物是否正在攻击设定的靶点,以及是否按照所希望的方式起作用,同时有潜力作为长期疾病评估的替代物,降低临床开发风险;


    优化临床试验管理——中心化的机构审查委员会(IRB)非常有帮助,能够促进患者招募以及临床试验的启动与顺利运行;


    维持健康的投资生态系统,鼓励高风险的长期投资项目,协助新药开发公司解决资金问题;


    关于药物开发的未来发展,Rachel King博士颇有信心,她特别提到了一个由美国国立卫生研究院(NIH)主导的精准医学项目——“我们所有人”(All of Us)研究计划。该计划总预算约15亿美元,预计纳入100万人的队列研究,用10年时间完成,并已于2018年5月6日在全美开放注册。作为一个全民参与的健康研究项目,该计划收集广泛人群的健康记录与健康数据,这些人可自愿提供持续的健康史,同意进行随访并对组织样本和血液样本进行分析,有助于研究疾病的动态。


    在Rachel King博士看来,这个“飞入寻常百姓家”的计划着实令人兴奋,从中可以了解到很多难以预见的东西,有助于指导药物开发,大大增进对健康和疾病的理解。


    后记


    每一朵花都将经历风雨,摇曳飘摆之后,有的花会跌落枝头,在一声叹息中归于尘土;有的花则依然傲立枝头,将微笑留给果实。新药开发之路从来都不是一条坦途,我们期待GlycoMimetics能够经受住风雨的重重考验,收获一串串创新的果实,为全球患者不断带来好药。(来源:药明康德)


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